Keywords
Abstract
Концепция PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) за последние годы приобрела большую популярность, поскольку позволяет использовать низкомолекулярные соединения для протеолиза белков, считавшихся ранее недоступными для лекарственных препаратов. Среди прочих, белок MDM2 исследуется как в качестве мишени, дезактивация которой актуальна для лечения различных видов рака, так и в качестве Е3-лигазы, провоцирующей протеолиз избранной мишени. Изучена возможность проектирования PROTAC-предшественников на стадии hit-to-lead оптимизации потенциального ингибитора MDM2. Осуществлены модификации, которые обеспечивают наличие активного фрагмента и позволяют не только придать ему свойства обычного линкера, связывающего два лиганда, что характерно для технологии PROTAC, но и обеспечить дополнительное связывание с MDM2. В качестве ядра рассмотрены производные изоиндолинона, характеризующиеся высокой синтетической доступностью и возможностью разнонаправленных модификаций. В результате работы предложена библиотека соединений, с одной стороны, являющихся самостоятельными ингибиторами MDM2, а с другой — выступающих универсальными билдинг-блоками для конструирования MDM2-рекрутирующих PROTAC за счет наличия свободной аминогруппы.